PMM2-CDG

Nazwa choroby:  PMM2-CDG
Synonimy: Deficyt fosfomannomutazy 2, CDG-Ia
OMIM: 212065
ORPHA kod: 79318
ICD-10: E77.8

Definicja choroby  
Deficyt fosfomannomutazy 2 (PMM2-CDG) jest najczęściej występującym wrodzonym zaburzeniem glikozylacji białek, należy do grupy zaburzeń N-glikozylacji.
 

Etiologia. Podłoże genetyczne. Sposób dziedziczenia
PMM2-CDG jest chorobą dziedziczoną w sposób autosomalny, recesywny. Wynika z obecności dwóch wariantów patogennych w genie PMM2. U podłoża choroby leży deficyt aktywności fosfomannomutazy 2, enzymu katabolizującego drugi etap szlaku metabolizmu mannozy (konwersję mannozo-6-fosforanu do mannozo-1-fosforanu), co prowadzi do hipoglikozylacji licznych glikoprotein (ponad połowy białek ludzkiego organizmu). 

Epidemiologia  
Częstość występowania szacuje się na 1:20000.

Opis kliniczny  
Choroba może ujawnić się prenatalnie pod postacią nieimmunologicznego obrzęku płodu, płynu w osierdziu, obrzęku łożyska, zespołu Ballantyne’a, hipoplazji móżdżku, deformacji szkieletowych. 

W okresie pourodzeniowym wyróżnia się dwa fenotypy: niemowlęcy wielonarządowy i fenotyp neurologiczny, chociaż granica między nimi jest płynna. 

Chorzy najczęściej prezentują cechy dysmorfii: skośnogórne ustawienie szpar powiekowych, duże małżowiny uszne, wciągnięte, szeroko rozstawione brodawki sutkowe, nieprawidłową dystrybucję tkanki tłuszczowej (poduszeczki tłuszczowe nad pośladkami, zmiany o charakterze skórki pomarańczowej). Okulistycznie stwierdza się błądzące ruchy gałek ocznych z okresowym zwrotem ku górze (może ustąpić z wiekiem), zeza zbieżnego, albinotyczną siatkówkę, retinitis pigmentosa. W okresie noworodkowym może wystąpić obrzęk uogólniony. Charakterystyczne są zaburzenia hematologiczne: obniżona aktywność białka C, S, antytrombiny III, osoczowych czynników krzepnięcia pro- i antykoagulacyjnych (IX, XI, II, V, VII, X), małopłytkowość, niedokrwistość, neutropenia a także skłonność do zakrzepicy i krwawień. Może wystąpić białkomocz, w tym nerczycowy, tubulopatia, nadciśnienie tętnicze, trudności w karmieniu (wymioty, regurgitacje), enteropatia wysiękowa z utratą białka, hipoalbuminemia. Pacjenci mają tendencję do wysięków do trzeciej przestrzeni, które najczęściej towarzyszą infekcjom i nasileniu zaburzeń laboratoryjnych. Neurologicznie stwierdza się opóźniony rozwój psychoruchowy, hipoplazję móżdżku, padaczkę, epizody udaropodobne mogące współwystępować z gorączką. Ponadto u pacjentów występują niestała hipertransaminazemia, niedoczynność tarczycy (lub niedobór białka wiążącego tyroksynę), hipoglikemia hiperinsulinemiczna, niedoczynność kory nadnerczy, hipogonadyzm hipergonadotropowy, wnętrostwo. Stwierdza się hepato- i nefromegalię, nerki o zatartej strukturze korowo-rdzeniowej w USG. Obserwuje się zwiększoną częstość infekcji.

Diagnostyka  
Badaniem diagnostycznym pierwszego wyboru są izoformy transferyny, w PMM2-CDG stwierdza się nieprawidłowy wzór izoform typu I. Badaniem potwierdzającym rozpoznanie jest sekwencjonowanie genu PMM2. W przypadkach wątpliwych pomocne może się okazać badanie aktywności fosfomannomutazy 2 w fibroblastach.
 

Leczenie 
W chwili obecnej brak jest specyficznego leczenia w PMM2-CDG, postępowanie w chorobie jest objawowe. W przypadku gorączki wskazane jest wczesne leczenie przeciwgorączkowe, utrzymanie odpowiedniego nawodnienia i stężenia albumin. W przypadku cech koagulopatii wskazane przetaczanie świeżo mrożonego osocza. W przypadku trudno leczącego się zakażenia do rozważenia przetoczenie immunoglobulin.

Szczepienia ochronne
Zaleca się szczepienie pacjentów zgodnie ze wskazaniami dla populacji ogólnej. Wskazane jest skuteczne leczenie przeciwgorączkowe po szczepieniu. Właściwą odpowiedź poszczepienną uzyskuje się u 50 – 73% pacjentów. Istnieje większe niż populacyjne ryzyko wystąpienia powikłań poszczepiennych (gorączka, incydenty udaropodobne, drgawki gorączkowe).

Zalecenia szczególne  
W przypadku infekcji wskazane jest wczesne i skuteczne leczenie przeciwgorączkowe.

W okresie pooperacyjnym istnieje zwiększone ryzyko wystąpienia powikłań zakrzepowych oraz wysięków do trzeciej przestrzeni.
Konieczność poradnictwa rodzinnego.

Rokowanie  
Ciężki niemowlęcy fenotyp wielonarządowy jest obarczony poważnym rokowaniem. Fenotyp neurologiczny ma łagodniejszy przebieg. Podział między fenotypami nie jest jednak ostry. Część objawów może ustąpić z czasem, a choroba ma tendencję do przybierania łagodniejszego przebiegu wraz z wiekiem pacjenta.

 
Organizacje pacjenckie
World CDG Organization  
CDG CARE 

Ważne strony internetowe
Frontiers in Congenital Disorders of Glycosylation 
CDG&Allies – Professionals and Patient Associations International Network 
CDG HUB – baza wiedzy o CDG 

Ośrodki eksperckie  
Poradnie Genetyczne:
Centrum Chorób Rzadkich, Instytut-Pomnik Centrum Zdrowia Dziecka, al. Dzieci Polskich 20, 04-730 Warszawa

Ośrodki eksperckie chorób rzadkich:
Klinika Pediatrii, Żywienia i Chorób Metabolicznych, Instytut-Pomnik Centrum Zdrowia Dziecka, al. Dzieci Polskich 20, 04-730 Warszawa

Klinika Wrodzonych Wad Metabolizmu i Pediatrii IMiD, 01-211 Warszawa, ul. Kasprzaka 17a

Autor/autorzy opisu: 

Milena Greczan, Klinika Pediatrii, Żywienia i Chorób Metabolicznych, 
Instytut-Pomnik Centrum Zdrowia Dziecka w Warszawie, 

Data opisu 

3.06.2023
 

Zawarte informacje mają charakter ogólny. Decyzje dotyczące metod i sposobu leczenia podejmuje każdorazowo lekarz leczący pacjenta, w sposób dostosowany indywidualnie do aktualnych potrzeb danego pacjenta, omówiony i prowadzony przez lekarza. Zgodnie z art. 4 ustawy z dnia 5 grudnia 1996 r. o zawodzie lekarza i lekarza dentysty (Dz.U. z 2022 r. poz. 1731) lekarz ma obowiązek wykonywać zawód, zgodnie ze wskazaniami aktualnej wiedzy medycznej, dostępnymi mu metodami i środkami zapobiegania, rozpoznawania i leczenia chorób, zgodnie z zasadami etyki zawodowej oraz z należytą starannością.