Zespół fenyloketonurii matczynej

Nazwa choroby: Zespół fenyloketonurii matczynej

Synonimy: ang. Maternal phenylketonuria syndrome (MPKU), Hyperphenylalaninemic embryopathy, Maternal PKU, Maternal hyperphenylalaninemia, Phenylketonuric embryopathy

OMIM: 261600  

ORPHA kod: 2209

ICD-10: E70.1

Definicja choroby

Zespół fenyloketonurii matczynej (MPKU) oznacza istnienie choroby u matki a dotyczy uszkodzenia płodu w przebiegu ciąży u kobiet z hiperfenyloalaninemią (HPA). Transport fenyloalaniny (Phe) przez łożysko od matki do płodu odbywa się wbrew gradientowi stężeń Phe, które są zawsze wyższe u płodu niż u ciężarnej.  Fenyloalanina, jako teratogen wielonarządowy, działa na płód już od pierwszych tygodni ciąży, odpowiadając za rozwój u dzieci ciężkich wrodzonych wad rozwojowych, a w przyszłości niepełnosprawności intelektualnej. Wiele spośród tych ciąż, szczególnie u kobiet z klasyczną postacią fenyloketonurii (PKU) ulega samoistnym poronieniom. Za bezpieczne stężenia Phe w okresie prekoncepcyjnym i w trakcie ciąży uznaje się wartości stężeń Phe pomiędzy 120-360 µmol/l. Utrzymanie stężeń Phe w tych granicach stwarza matkom z różnymi formami HPA, w tym z klasyczną PKU, szanse na posiadanie zdrowego potomstwa.  

Etiologia. Podłoże genetyczne. Sposób dziedziczenia  

Fenyloketonuria i inne formy HPA zależnej od deficytu aktywności enzymu hydroksylazy fenylolanainowej (PAH) są chorobami dziedziczonymi autosomalnie recesywnie. Nosicielstwo mutacji w genie PAH wynosi w populacji polskiej około 1:46 – 1:50. Dziecko urodzone przez matkę z PKU, o ile ojciec jest zdrowy i nie jest nosicielem choroby będzie zdrowym, bezobjawowym nosicielem. Jeżeli ojciec jest zdrowym, bezobjawowym nosicielem PKU, istnieje 50% ryzyko urodzenia chorego dziecka; jeżeli jest też chory na PKU – wszystkie dzieci takiej pary będą  chore. Bez względu na genotyp płodu (zdrowy, nosiciel, chory) w okresie prenatalnym wszystkie płody są tak samo wrażliwe  na teratogenne działanie Phe. Dla prawidłowego rozwoju wszystkie wymagają stworzenia bezpiecznego środowiska wewnątrzmacicznego z rekomendowanymi stężeniami Phe, co zapobiega rozwojowi objawów MPKU.    

Epidemiologia 

Częstość występowania MPKU jest nieznana. Wzrastająca liczba kobiet z wcześnie rozpoznaną i leczoną PKU sprawia, że rośnie liczba ciąż z potencjalnie wysokimi stężeniami Phe u ciężarnych.  

Opis kliniczny  

Głównym objawem MPKU jest niepełnosprawność intelektualna (często znacznego stopnia) u dzieci matek, które w ciąży miały stężenia Phe>360 µmol/l. Stopień niepełnosprawności jest proporcjonalny do stężenia Phe u matki i tym głębszy, im później ciężarna osiągnęła bezpieczne dla płodu stężenia Phe. Średnie wartości ilorazu inteligencji (IQ) u dzieci matek z klasyczną PKU, które nie były leczone, wynoszą 56 pkt, a niepełnosprawność intelektualną stwierdza się u ponad 90% spośród nich. W wieku późniejszym dzieci  te prezentują także różne formy zaburzeń zachowania, w tym objawy zespołu nadpobudliwości ruchowej z deficytem uwagi (ADHD). Inne objawy MPKU, to: małogłowie, niska urodzeniowa masa ciała, złożone wady serca. Dzieci mogą demonstrować cechy dysmorfii twarzy ze zmarszczką nakątną, małymi szparami ocznymi, zapadniętym grzbietem skróconego nosa, brakiem lub hipoplazją rynienki podnosowej, wąską górną wargą i małą żuchwą. Uszy są często zniekształcone i niżej położone. Z uwagi na wielonarządową teratogenność Phe możliwe jest wiele innych objawów MPKU:  atrezja przełyku, zmiany w układzie kostnym, wady rozwojowe mózgu,  w tym hipoplazja lub agenezja ciała modzelowatego.  Fenotyp dziecka urodzonego przez matkę z PKU, o ile nie była ona odpowiednio leczona, przypomina często fenotyp dziecka z płodowym zespołem alkoholowym (FAS).  

Diagnostyka  

Możliwość wystąpienia objawów MPKU należy podejrzewać u potomstwa matek z HPA ze stężeniami Phe w trakcie ciąży > 360 µmol/l. Ryzyko to jest szczególnie wysokie w pierwszych tygodniach, kiedy cześć kobiet może jeszcze nie wiedzieć, że jest w ciąży. Charakterystycznymi objawami MPKU możliwymi do stwierdzenia u płodu już w okresie prenatalnym są małogłowie, zahamowanie wewnątrzmacicznego wzrostu płodu, wady rozwojowe, w tym wady serca. Po porodzie dzieci urodzone przez matki z HPA w trakcie ciąży wymagają szczegółowej oceny ewentualnych wrodzonych wad rozwojowych, w tym badań obrazowych OUN. W ramach prewencji MPKU u matek dzieci z małogłowiem, wadami wrodzonymi serca, szczególnie jeżeli takie stany powtarzają się także u ich innych dzieci, zawsze należy wykluczyć PKU.  

Leczenie  

Jedynym sposobem zapobiegania zespołowi MPKU jest osiągnięcie bezpiecznych stężeń Phe w okresie prekoncepcyjnym i przez cały okres trwania ciąży. Można to osiągnąć poprzez systematyczną edukację przyszłej matki i jej rodziny oraz objęcie pacjentki szczególną opieką metaboliczną i dietetyczną  w okresie przygotowania do ciąży. Stężenia Phe w zakresie 120-360 µmol/l powinny być osiągnięte i utrzymywane przez okres kilku tygodni, optymalnie 2-3 miesięcy przed zajściem w ciążę. Niezbędne jest wsparcie psychologiczne i specjalistyczna opieka ginekologiczna. W leczeniu dietetycznym kobiety ciężarnej chorej na PKU konieczne jest spożycie odpowiednie ilości energii i białka. Zbyt mała podaż, słabe przyrosty masy ciała (szczególnie w I trymestrze w wyniku nudności/wymiotów i trudności w przyjmowaniu preparatów PKU) skutkują utratą kontroli metabolicznej i niebezpiecznymi dla płodu stanami HPA. Istnieje związek pomiędzy zbyt małymi przyrostami masy ciała u ciężarnej a rozwojem małogłowia u jej potomstwa. Przy zbyt małej podaży biała, z deficytami niektórych aminokwasów, częściej rodzą się dzieci z niską urodzeniową masą ciała, wzrasta ryzyko rozwoju wad serca.  W okresie prekoncepcyjnym i do 12 tygodnia ciąży powinien być przyjmowany kwas foliowy. Ciąża u kobiet z PKU wymaga ścisłego monitorowania (w tym od wczesnych tygodni ciąży badań USG płodu, ze szczególną oceną pod kątem ewentualnych wad rozwojowych). Po porodzie kobietę chorą na PKU należy zachęcać do utrzymania reżimu dietetycznego, a jej dziecko poddać szczegółowej ocenie. Noworodek zdrowy (bez PKU) może być bez ograniczeń karmiony mlekiem swojej matki, w diecie dziecka chorego na PKU konieczne jest dokładne monitorowanie podaży Phe.  

Szczepienia ochronne

U dzieci urodzonych przez matki z  hiperfenyloalaninemią z lub bez objawów MPKU brak jest przeciwskazań do szczepień ochronnych.

Zalecenia szczególne (Pole opisowe, maksymalnie 100 wyrazów, Przykładowo: znieczulenie ogólne, ciąża, infekcja, leki przeciwwskazane (np. w porfirii, zespołach LQT i in. Opis z zachowaniem należytej staranności, ze wskazaniem krótko źródeł, w sposób nie budzący kontrowersji. Możliwy do wydrukowania przez pacjenta i noszenia przy sobie (załączniki, ulotki jednostronicowe))  

Konieczność poradnictwa rodzinnego.

Rokowanie 

Rokowanie co do życia i zdrowia dzieci z MPKU zależy od tego, na jakie stężenie matczynej Phe były one narażone w okresie życia wewnątrzmacicznego. Dzieci matek z HPA, w tym z klasyczną postacią PKU, które były odpowiednio przygotowane do ciąży, a w trakcie jej trwania utrzymały stężenia Phe w granicach 120-360 µmol/l rozwijają się prawidłowo. Rokowanie jest poważne w przypadku wystąpienia wrodzonych wad rozwojowych, w tym np. złożonych wad serca. Stwierdzenie nieprawidłowości rozwojowych ciała modzelowatego jest złym czynnikiem prognostycznym co do późniejszego rozwoju intelektualnego. Dzieci z objawami MPKU wymagają kompleksowej opieki wielospecjalistycznej, ze szczególnym uwzględnieniem wczesnego wspomagania rozwoju.  

Organizacje pacjenckie

https://fenyloketonuria.org

Ważne strony internetowe

Orphanet: Phenylketonuria  

OMIM - 261600 - PHENYLKETONURIA; PKU  

Orphanet: Maternal phenylketonuria

OJRD - The complete European guidelines on phenylketonuria: diagnosis and treatment

OJRD - PKU dietary handbook to accompany PKU guidelines

www.ncbi.nlm.nih.gov/books  

Ośrodki eksperckie 

Poradnie Genetyczne  

Poradnie Chorób Metabolicznych  

Poradnie Ginekologiczne

Ośrodki eksperckie chorób rzadkich  

Autor/autorzy opisu: 

Maria Giżewska, Klinika Pediatrii, Endokrynologii, Diabetologii, Chorób Metabolicznych i Kardiologii Wieku Rozwojowego SPSK nr 1 Pomorskiego Uniwersytetu Medycznego w Szczecinie

Data opisu 

27.05.2023

Zawarte informacje mają charakter ogólny. Decyzje dotyczące metod i sposobu leczenia podejmuje każdorazowo lekarz leczący pacjenta, w sposób dostosowany indywidualnie do aktualnych potrzeb danego pacjenta, omówiony i prowadzony przez lekarza. Zgodnie z art. 4 ustawy z dnia 5 grudnia 1996 r. o zawodzie lekarza i lekarza dentysty (Dz.U. z 2022 r. poz. 1731) lekarz ma obowiązek wykonywać zawód, zgodnie ze wskazaniami aktualnej wiedzy medycznej, dostępnymi mu metodami i środkami zapobiegania, rozpoznawania i leczenia chorób, zgodnie z zasadami etyki zawodowej oraz z należytą starannością.