Zespół Loeys-Dietz (Loeys-Dietz Syndrome; LDS)

Nazwa choroby: Zespół Loeys-Dietz (Loeys-Dietz Syndrome; LDS)

Synonimy: Zespół tętniaków aorty związanych z nieprawidłowościami receptorów TGF-beta (Aortic aneurysm syndrome due to TGF-beta receptors anomalies)

OMIM: LDS1(gen TGFBR1)  -609192, LDS2 (gen (TGFBR2)  -610168, LDS3 (gen SMAD3)  -613795, LDS4 (gen TGFB2) - 614816, LDS5 (gen TGFB3)  -615582, LDS6 (gen SMAD2)  -619656  

ORPHA kod: 60030

ICD-10: Q87.4

Definicja choroby

Zespół Loeys-Dietz (LDS) charakteryzuje się obecnością zmian naczyniowych (tętniaki i/lub rozwarstwienia tętnic mózgowych, piersiowych i brzusznych), nieprawidłowości układu kostno-stawowego (klatka piersiowa szewska lub kurza, skolioza, wiotkość lub niestabilność stawów, kraniosynostoza, czyli przedwczesne zrośnięcie szwów czaszkowych), cech dysmorfii twarzoczaszki (szeroko rozstawione oczy, zez, rozszczep/rozdwojenie języczka, rozszczep podniebienia) oraz zmian skórnych (aksamitna i przezroczysta skóra, łatwe siniaczenie się i bliznowacenia).  

Osoby z LDS mogą wykazywać silną predyspozycję do chorób alergicznych/zapalnych, w tym stanów zapalnych przewodu pokarmowego (np. eozynofilowe zapalenie przełyku i/lub żołądka, nieswoiste zapalenie jelit).  

Etiologia. Podłoże genetyczne. Sposób dziedziczenia  

LDS jest wrodzonym zaburzeniem tkanki łącznej, przebiegający z typowymi objawami klinicznymi, który można potwierdzić molekularnie - obecnością wariantu (potencjalnie) patogennego w układzie heterozygotycznym, w jednym z grupy genów powodujących zaburzenie ścieżki sygnalizacyjnej transformującego czynnika wzrostu beta (TGF-β):  SMAD2, SMAD3, TGFB2, TGFB3, TGFBR1 lub TGFBR2. U osób z LDS obserwuje się duże zróżnicowanie objawów klinicznych, nawet wśród członków tej samej rodziny, u której występuje ten sam wariant patogenny. Podobnie, fenotyp może się różnić u osób z mutacjami w różnych genach – wyróżniono 6 podtypów LDS.

LDS jest dziedziczony w sposób autosomalny dominujący, co oznacza, że do wystąpienia objawów wystarczy uszkodzenie jednej kopii genu. Pacjent może być pierwszym przypadkiem w rodzinie, lub teoretycznie może odziedziczyć uszkodzoną kopię genu od jednego z rodziców – rodzic może wykazywać inne objawy zespołu LDS niż dziecko - o mniejszym lub większym stopniu nasilenia – jest to zmienna ekspresja genu. U każdego pacjenta z LDS występuje 50% ryzyko przekazania uszkodzonego genu swojemu potomstwu oraz istnieje 50% ryzyko, że rodzeństwo lub rodzice również posiadają wariant patogenny ww. genach.  

Epidemiologia  

Częstość występowania LDS jest nieznana; wydaje się, że jest to mniej niż 1:100 000 przypadków, najczęstsze postaci to LDS typ I i II.

Opis kliniczny  

Zespół Loeys-Dietz (LDS) należy podejrzewać u osób z następującymi objawami naczyniowymi, szkieletowymi, twarzoczaszki, skórnymi, alergicznymi/zapalnymi i ocznymi:

•    Układ naczyniowy: Poszerzenie aorty (u 95% osób z LDS) lub jej rozwarstwienie, a także zajęcie innych tętnic – poszerzenie i krętość naczyń (głowy, klatki piersiowej, brzucha lub kończyn, również przy braku zajęcia aorty). Dodatkowo wypadanie płatka zastawki mitralnej (MVP) z/bez jej niedomykalnością, powiększenie proksymalnej tętnicy płucnej, przetrwały przewód tętniczy, ubytki przegrody międzyprzedsionkowej i dwupłatkową zastawkę aortalną (częstość 5x wyższa niż w populacji ogólnej).

•    Układ kostno-stawowy: Deformacja klatki piersiowej – szewska lub kurza, skolioza, wrodzone wady kręgów szyjnych, niestabilność kręgosłupa szyjnego, Wiotkość stawów lub przykurcze (zwykle obejmujący palce), Arachnodaktylia (długie cienkie palce), kamptodaktylia (przykurcze stawów dłoni), Stopy końsko-szpotawe, płaskostopie, Nieprawidłowości i/lub niestabilność kręgosłupa szyjnego, Zapalenie kości i stawów (osteoarthritis), dolichostenomelia (prowadząca do zwiększenia stosunku rozpiętości ramion do wysokości i zmniejszenia stosunku górnego do dolnego odcinka) występuje rzadziej w LDS niż w zespole Marfana, objaw kciuka i nadgarstka występuje rzadziej niż w zespole Marfana, zwiększona częstość osteoporozy, hipotonia w okresie noworodkowym

•    Nieprawidłowości twarzoczaszki: Szeroko rozstawione oczy, Rozszczep języczka / rozszczep podniebienia, Kraniosynostoza – przedwczesne zrośnięcie szwów czaszkowych (dowolnych), Dolichocefalia, Retrognacja (cofnięta bródka)

•    Zmiany skórne: Miękka i aksamitna, przezroczysta skóra z prześwitującymi naczyniami żylnymi, Łatwe siniaczenie się, Blizny dystroficzne, Milia (białe grudki), głównie na twarzy

•    Choroba alergiczna/zapalna: Alergie pokarmowe/wziewne, Atopowe zapalenie skóry, Eozynofilowe zapalenie przełyku/zapalenie żołądka, Nieswoiste zapalenie jelit, Odma opłucnowa

•    Odchylenia okulistyczne: Niebieskie lub ciemne twardówki, Niedowidzenie, krótkowzroczność

•    Odchylenia neurologiczne: Ektazja opony twardej, Wada rozwojowa OUN – malformacja Arnold Chiari I, Rozwój intelektualny jest u większości osób prawidłowy

Diagnostyka  

Celem doprecyzowania typu objawów występujących u osób z podejrzeniem LDS do rozważenia zaleca się poszerzenie diagnostyki o badanie ECHO serca, MRI/TK z rekonstrukcją 3D od głowy do miednicy w celu identyfikacji tętniaków tętnic i krętości tętnic w całym drzewie tętniczym, wykonanie RTG kręgosłupa, badania twarzoczaszki w celu wykrycia rozszczepu podniebienia i kraniosynostozy oraz badania okulistycznego.  

Zaleca się, aby potwierdzenie molekularne polegało na badaniu panelu genów związanych z dziedzicznymi zaburzeniami tkanki łącznej, raczej niż analiza kolejno pojedynczych genów, w związku z nakładającymi się objawami poszczególnych podtypów LDS, jak i podobnymi objawami występującymi w innych wrodzonych kolagenozach tj. zespół Marfana, Ehlers-Danlos i inne. W przypadku prawidłowego wyniku sekwencjonowania panelowego wskazane rozważenie wykonania badania genetycznego w kierunku większych re-aranżacji chromosomowych met. aCGH lub MLPA, które mogą wykazać delecje dużych fragmentów chromosomów obejmujących jednej z genów, czy jego fragmentów, związanych z LDS.

Leczenie  

Wskazana opieka wielospecjalistyczna:

•    Kardiologiczna: blokery receptora angiotensyny, blokery receptora beta-adrenergicznego lub inne leki są stosowane w celu zmniejszenia stresu hemodynamicznego; a tętniaki są podatne na wczesną i agresywną interwencję chirurgiczną. Należy rozważyć profilaktykę podostrego bakteryjnego zapalenia wsierdzia (SBE) u osób poddawanych zabiegom stomatologicznym lub innym zabiegom, które mogą spowodować zanieczyszczenie krwiobiegu bakteriami. Wskazane systematyczne badanie ECHO serca, angio MRI/angioTK  

•    Neurologiczna / Ortopedyczna / Chirurgiczna: Obserwacja/leczenie: niestabilności kręgosłupa szyjnego (rtg przed ewentualną intubacją), stóp końsko-szpotawych, płaskostopia, rozszczepu podniebienia i kraniosynostozy, odmy opłucnowej, przepuklin (mają tendencje do nawrotów).

•    Alergologiczna/Immunologiczna

•    Okulistyczna: ostrożna i agresywna refrakcja i korekcja wzroku są obowiązkowe u małych dzieci zagrożonych niedowidzeniem.  

Postępowanie w ciąży: Ciąża i okres połogu mogą być niebezpieczne dla kobiet z LDS ze względu na zwiększone ryzyko rozwarstwienia/pęknięcia aorty i pęknięcia macicy. Zaleca się zwiększenie częstotliwości obrazowania aorty zarówno w czasie ciąży, jak i w tygodniach po porodzie. W przypadku ciąży wskazana opieka w Poradni Prenatalnej.  

Badane terapie: Bezpieczeństwo i skuteczność blokerów receptora angiotensyny II typu 1 (ARB) nie zostało oceniane u osób z LDS w warunkach badań klinicznych, ale ARB okazały się bezpieczne i porównywalne lub lepsze od beta-blokerów w leczeniu innych naczyniowych zaburzeń schorzeń tkanek łącznych tj zespół Marfana.

Szczepienia ochronne

Brak przeciwskazań do szczepień ochronnych.

Zalecenia szczególne  

Środki/okoliczności, których należy unikać: sporty kontaktowe, sporty wyczynowe i ćwiczenia izometryczne; środki stymulujące układ sercowo-naczyniowy, w tym rutynowe stosowanie leków obkurczających naczynia krwionośne lub tryptanów w leczeniu migrenowego bólu głowy; czynności, które powodują uraz lub ból stawów; dla osób zagrożonych nawracającą odmą opłucnową, oddychaniem z oporem (np. granie na instrumencie dętym) lub wentylacją dodatnim ciśnieniem (np. nurkowanie z akwalungiem).  

Rokowanie  

Głównymi źródłami zachorowalności i wczesnej śmiertelności w LDS są poszerzenie aorty na poziomie zatok Valsalvy, predyspozycja do rozwarstwienia i pęknięcia aorty, wypadanie płatka zastawki mitralnej (MVP) z niedomykalnością lub bez niej oraz powiększenie proksymalnej tętnicy płucnej. Do objawów zagrażających życiu należą spontaniczne pęknięcie śledziony i jelit oraz pęknięcie macicy w czasie ciąży.

Organizacje pacjenckie

www.rodzinafrax.pl

Ważne strony internetowe

https://www.orpha.net/consor/cgi-bin/OC_Exp.php?lng=EN&Expert=60030https://www.omim.org/entry/609192

https://www.omim.org/entry/609192

https://www.omim.org/entry/610168

https://www.omim.org/entry/613795

https://www.omim.org/entry/614816

https://www.omim.org/entry/615582

https://www.omim.org/entry/619656

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1133/

MacCarrick G, Black JH 3rd, Bowdin S, El-Hamamsy I, Frischmeyer-Guerrerio PA, Guerrerio AL, Sponseller PD, Loeys B, Dietz HC 3rd. Loeys-Dietz syndrome: a primer for diagnosis and management. Genet Med. 2014 Aug;16(8):576-87. doi: 10.1038/gim.2014.11. Epub 2014 Feb 27. PMID: 24577266; PMCID: PMC4131122.

Autor/autorzy opisu: 

Karolina Śledzińska  

Data opisu 

07.05.2023

Zawarte informacje mają charakter ogólny. Decyzje dotyczące metod i sposobu leczenia podejmuje każdorazowo lekarz leczący pacjenta, w sposób dostosowany indywidualnie do aktualnych potrzeb danego pacjenta, omówiony i prowadzony przez lekarza. Zgodnie z art. 4 ustawy z dnia 5 grudnia 1996 r. o zawodzie lekarza i lekarza dentysty (Dz.U. z 2022 r. poz. 1731) lekarz ma obowiązek wykonywać zawód, zgodnie ze wskazaniami aktualnej wiedzy medycznej, dostępnymi mu metodami i środkami zapobiegania, rozpoznawania i leczenia chorób, zgodnie z zasadami etyki zawodowej oraz z należytą starannością.