Zespół Denys-Drash

Nazwa choroby:  Zespół Denys-Drash

Synonimy: Denys-Drash syndrome, zespół guz Wilmsa z DSD  

OMIM: 194080

ORPHA kod: 220

ICD-10: N04.1  

Definicja choroby  

Ultra rzadka genetyczna choroba kłębuszków nerkowych, charakteryzująca się występowaniem nefropatii objawiającej się przetrwałym białkomoczem lub jawnym zespołem nerczycowym, guzem Wilmsa i defektami strukturalnymi układu moczowo-płciowego. Ponadto u osób z kariotypem 46,XY często występują zaburzenia rozwoju płciowego.

Etiologia. Podłoże genetyczne. Sposób dziedziczenia  

U większości osób stwierdza się obecność heterozygotycznego wariantu patogennego w genie WT1 (11p13), z których większość znajduje się w eksonach 8 i 9. Gen WT1 koduje białko, które służy jako regulacyjny czynnik transkrypcyjny, kluczowy zarówno dla rozwoju nerek, jak i gonad.

Epidemiologia  

Nie określono dotychczas częstości występowania schorzenia; w literaturze i rejestrach chorych opisano dotychczas ok. 300 pacjentów z zespołem.

Opis kliniczny

Najczęstszym objawem choroby jest dziecięcy zespół nerczycowy przechodzący w schyłkową niewydolność nerek (ESKD) w ciągu 1 do 15 lat.  U części pacjentów początkowy obraz kliniczny może obejmować rozwój jedno- lub obustronnego guz Wilmsa (WT) lub, u osób 46,XY, występowanie wad wrodzonych zewnętrznych narządów płciowych (np. spodziectwo, wnętrostwo). Osoby dotknięte chorobą z kariotypem 46,XY mogą mieć szeroki zakres zaburzeń rozwoju jąder, od niedostatecznej wirylizacji do całkowitego odwrócenia płci, i mają zwiększone ryzyko rozwoju gonadoblastoma w dysgenetycznych gonadach. Wrodzone wady nerek i dróg moczowych (CAKUT), w tym nerka podwójna lub podkowiasta, zatoki moczowo-płciowe i refluks pęcherzowo-moczowodowy, występują u ~10% osób. Opisano korelacje genotyp-fenotyp; w szczególności patogenne warianty typu zmiany sensu (ang. missense) wpływające na wiązanie DNA są związane z ciężką nefropatią i progresją do ESKD w ciągu 1-3 lat, a warianty skracające białko (ang. truncating) są związane z wysokim ryzykiem (> 85%) rozwoju WT i CAKUT (25%) podczas gdy białkomocz zwykle rozwija się dopiero w drugiej dekadzie życia.

Diagnostyka  

Zespół podejrzewa się w przypadku dziecięcej postaci glomerulopatii z towarzyszącymi nieprawidłowościami (wadami) układu moczowo-płciowego i/lub guzem Wilmsa. U każdego pacjenta, u którego wykryto zespół nerczycowy o wczesnym początku, należy wykonać ultrasonografię nerek (USG) w kierunku WT. Obrazowanie służy również do oceny budowy wewnętrznych narządów płciowych. W biopsji nerek typowo stwierdza się rozlane stwardnienie mezangium (DMS, diffuse mesangial sclerosis), chociaż często występują także i inne rodzaje nefropatii. Identyfikacja patogennego wariantu w genie WT1 potwierdza rozpoznanie. Badanie kariotypu jest zalecane u wszystkich osób z niejednoznacznymi narządami płciowymi lub dysgenezją gonad.  

Leczenie  

Pacjent powinien być objęty wielodyscyplinarną opieką obejmującą nefrologa, urologa, endokrynologa, onkologa i genetyka. Zespół nerczycowy jest oporny na kortykosteroidy i leki immunosupresyjne (por. wytyczne International Pediatric Nephrology Association z 2020). Przewlekła niewydolność nerek jest leczona początkowo za pomocą leczenia nefroprotekcyjnego, a następnie terapii nerkozastępczej lub przeszczepu, gdy wystąpi ESKD. Pacjentom ze schyłkową niewydolnością nerek zaleca się wykonanie obustronnej nefrektomii w momencie założenia cewnika do dializy otrzewnowej lub przeszczepu nerki, aby zapobiec rozwojowi/nawrotowi WT. U osób z kariotypem 46,XY z całkowitą dysgenezją gonad należy rozważyć wczesną gonadektomię, aby zapobiec nowotworzeniu.  

Rokowanie  

Rokowanie jest bardzo zróżnicowane, jednak większość pacjentów dożywa dorosłości. Indywidualny przebieg choroby zależy od szybkiego leczenia i dostępu do określonych procedur, tj. leczenia onkologicznego, dializy i przeszczepu nerki. Główną przyczyną śmierci jest niewydolność nerek i rozsiany WT. Zespół nerczycowy nie nawraca po przeszczepie nerki. Osoby z kariotypem 46,XY z całkowitą dysgenezją gonad są niepłodne.

Ważne strony internetowe  

https://www.orpha.net/consor/cgi-bin/OC_Exp.php?Expert=220&lng=EN

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK556455/

https://www.erknet.org/disease-information?disease_group=93548

Ośrodki eksperckie  

Poradnie Genetyczne  

Europejskie ośrodki eksperckie chorób rzadkich nerek – Gdańsk, Łódź, Kraków

https://www.erknet.org/our-experts/the-european-reference-centers

Autor/autorzy opisu: 

Beata S. Lipska-Ziętkiewicz, Gdański Uniwersytet Medyczny, Centrum Chorób Rzadkich, UCK w Gdańsku, Data opisu 21.05.2023

Zawarte informacje mają charakter ogólny. Decyzje dotyczące metod i sposobu leczenia podejmuje każdorazowo lekarz leczący pacjenta, w sposób dostosowany indywidualnie do aktualnych potrzeb danego pacjenta, omówiony i prowadzony przez lekarza. Zgodnie z art. 4 ustawy z dnia 5 grudnia 1996 r. o zawodzie lekarza i lekarza dentysty (Dz.U. z 2022 r. poz. 1731) lekarz ma obowiązek wykonywać zawód, zgodnie ze wskazaniami aktualnej wiedzy medycznej, dostępnymi mu metodami i środkami zapobiegania, rozpoznawania i leczenia chorób, zgodnie z zasadami etyki zawodowej oraz z należytą starannością.